L'avventura inizia quando la famiglia Little adotta un bambino vivace e allegro di nome Stuart che somiglia parecchio ad un topo. Il signor e la signora Little (il mitico Dr. House Hugh Laurie e la protagonista di Thelma & Louise Geena Davis) s'innamorano subito di Stuart, ma il loro figlio maggiore George (Jonathan Lipnicki Jerry Maguire) non sembra affatto convinto. Mentre Stuart cerca di conquistare il suo nuovo fratellino con divertentissimi e intrepidi atti di coraggio, il gatto di famiglia, Fiocco di Neve, si fa coinvolgere da una pestifera banda di gatti in un piano per mettere Stuart fuori di casa... per sempre! Gli effetti speciali più sofisticati, le gag più irresistibili e le missioni più spericolate rendono questa avventura la più grande che un... Little potrebbe avere!