Dr. House will medizinische Rätsel lösen, bevor es zu spät ist und geht dafür oft sehr ungewöhnliche Wege. So bricht sein Team auch schon mal bei einem Patienten ein, um die richtige Diagnose stellen zu können, oder House probiert aus, wie ein Patient auf eine nicht unumstrittene Behandlungsmethode reagiert. Seine Methoden mögen unkonventionell sein, aber die Ergebnisse sprechen für sich: Er rettet Leben, die andere nicht retten können. Dr. Lisa Cuddy, Leiterin und ethisches Gewissen der Klinik, steht House dabei ständig im Weg. Sie tut sich schwer damit, seine unorthodoxen Behandlungsmethoden und sein unkonventionelles Verhalten zu akzeptieren. Stacy Warner, die Ex-Freundin von Dr. House, arbeitet seit kurzem als Juristin am Krankenhaus. Mit ihrem Auftauchen flammen bei House die alten Gefühle wieder auf, die er längst erloschen geglaubt hatte.