Michelangelo, Donatello, Leonardo och Raphael är tillbaka för att bekämpa större och elakare skurkar tillsammans med April O’Neil och en nykomling, den hockeymaskerade bundsförvanten Casey Jones. Efter att superskurken Shredder har rymt från fängelset tar han hjälp av två korkade kumpaner, Bebop och Rocksteady, för att verkställa en djävulsk plan om att ta över världen. När sköldpaddorna förbereder sig för att ta sig an Shredder och hans nya team står de inför ett ännu större hot med liknande avsikter: den ökände Krang.