O Peter (Andrew Garfield), um adolescente marginalizado, passa os dias a tentar desvendar o mistério do seu passado e a tentar conquistar o coração do seu amor de liceu, a Gwen Stacy (Emma Stone). Uma pasta misteriosa que pertencera ao seu pai (que o abandonara quando ele era criança), leva o Peter até ao antigo sócio do pai, o Dr. Connors. A descoberta do segredo do pai irá alterar o seu destino, levando-o a tornar-se no "Homem-Aranha" e a enfrentar o alter-ego do Dr. Connors, o terrível Lagarto.
