När mästerdetektiven Harry Goodman plötsligt försvinner bestämmer sig hans son Tim (Justice Smith) för att ta reda på vad som hänt. På vägen får han hjälp av Harrys tidigare Pokémon-partner, detektiv Pikachu (Ryan Reynolds), en störtrolig och urgullig supersnokare. De inser att Tim är den enda människan som kan prata med Pikachu och slår sig därför ihop för att nysta upp den komplicerade härvan. Duon jagar ledtrådar på de neonupplysta gatorna i Ryme City, en modern storstad där människor och Pokémon lever sida vid sida i en hyperrealistisk verklig värld. De får stifta bekantskap med många olika intressanta Pokémon och snubblar snart över en chockerande komplott som kan rubba friden och förstöra hela Pokémons universum.