San Francisco är platsen där Jill Valentine hanterar ett zombieutbrott och ett nytt t-virus, Leon Kennedy är en kidnappad DARPA-forskare på spåret och Claire Redfield undersöker en monsterlik fisk som håller på att döda valar i viken. Tillsammans med Chris Redfield och Rebecca Chambers upptäcker en serie ledtrådar från deras respektive fall som alla sammanstrålar på samma plats, Alcatraz Island, där en ny ondska har bosatt sig och väntar på deras ankomst.