Im New York der 1950er erzählt „Motherless Brooklyn“ die Geschichte von Lionel Essrog (Edward Norton), einem einsamen Privatdetektiv mit Tourette-Syndrom, der versucht, den Mord an seinem Mentor und einzigen Freunde Frank Minna (Bruce Willis) aufzudecken. Ausgestattet mit nur sehr wenigen Hinweisen und angetrieben von seinem obsessiven Verstand deckt Lionel streng gehütete Geheimnisse auf, die entscheidend für das Schicksal und das Gleichgewicht der ganzen Stadt sind. Der rätselhafte Mord spült ihn in Gin-geschwängerte Jazzklubs in Harlem, in die unnachgiebigen Slums von Brooklyn und schließlich in die vergoldeten Säle der Mächtigen von New York. Um seinen Freund zu ehren, nimmt Lionel den Kampf gegen Gangster, Korruption und den gefährlichsten Mann der Stadt auf - und um die Frau zu schützen, die möglicherweise seine eigene Rettung sein könnte.