Leonard och Sheldon är lysande fysiker -- trollkarlar i laboratoriet, men socialt inkompetenta utanför det. In kommer den vackra, frigjorda grannen, Penny, som tänker lära dem ett och annat om livet. Medan Leonard letar efter kärlek hela dagarna nöjer sig Sheldon med att video-chatta med sin platoniska partner Amy Farrah Fowler, eller spela Star Trek 3D-schack med deras växande bekantskapskrets, inklusive kollegorna Koothrappali och Wolowitz, samt Wolowitzs nya fru, den bedårande mikrobiologen Bernadette.