Berättelsen utspelar sig nästan 100 år efter att mänskligheten nästan utplånats i ett kärnvapenkrig. De överlevande människorna ombord på rymdstationen ”Ark” tar de första stegen för att befolka jorden igen, genom att skicka 100 ungdomsbrottslingar tillbaka till jordens yta för att se om den är beboelig. Under första säsongen upptäckte de att jorden inte ser ut som de väntat sig. Att de inte var ensamma. Överlevande från kärnvapenkriget har delat in sig i farliga falanger, t.ex. The Grounders, Reapers och Mountain Men. I första säsongsfinalen försökte alla överlevande i Ark visa sig igen. The 100 kämpade för livet mot The Grounders. Under andra säsongen har Clarke och Monty fångats av Mountain Men och hålls fångna i Mt. Weather. De andras öde är okänt.