Håll ögonen öppna efter Derek Zoolander (Ben Stiller) som tre gånger utsetts till årets manlige modell hos VH1. Han blir rejält tagen på sängen när den hippie-hippa Hansel (Owen Wilson) glider in och stjäl årets pris. Den onde modegurun Mugatu (Will Ferrell) tar tillfället i akt och försöker göra Derek till en mördarmaskin. Det är en välplanerad konspiration och endast med hjälp av Hansel och några väl valda tillbehör som Matilda (Christine Taylor) kan Derek göra tillvaron säker för manliga modeller i hela världen.