Peter Parker lever dubbelliv som å ena sidan collegestudent och å andra sidan övernaturlig och cool superhjälte. Det nya äventyret trappas upp och Spider-Mans liv blir om möjligt ännu mer komplicerat när han möter en ny fiende, den briljante Otto Octavius, som blir reinkarnerad som den galna och flerarmade Doctor Octopus.