Varifrån kommer de monster som gömmer sig i din garderob? Från företaget Monsters Inc i staden Monstropolis så klart! Staden drivs av en konstig energi, nämligen av barnskrik från människovärlden. Det är monstrens uppgift att skrämma barnen och ju mer de skriker desto bättre! Av monstren är det den store, godhjärtade och hårige Sulley och hans bäste vän, den klotrunde, gröne och enögde Mike som är det bästa skrämmarteamet. Men den elake och listige kameleonten Randall drar sig inte för att bryta mot reglerna, för han vill bli bäst. En dag lyckas en liten flicka från människovärlden av misstag smita med Sulley till monstervärlden. Eftersom barn anses giftiga och totalt livsfarliga är detta en katastrof! Sulley och Mike blir livrädda för flickan och måste snabbt föra tillbaka henne innan någon upptäcker dem - särskilt inte Randall! Men det visar sig svårare än de trott…