Cady (Lindsay Lohan) tror att hon kan allt om de starkastes överlevnad efter att ha vuxit upp på den afrikanska stäppen med sina föräldrar, som är zoologer. Men djungelns lag får en helt ny innebörd när den 15-åriga Cady, som tidigare undervisats av sina föräldrar, för första gången börjar i skolan. När Cady försöker hitta sin roll bland sportfånar, mattesnillen och andra gäng råkar hon ut för skolans självutnämnda härskarinna: den coola och beräknande Regina (Rachel McAdams), som även är ledare för skolans tuffaste gäng, ”Plastics”. När Cady faller för Reginas ex-pojkvän blir Regina rasande och beslutar sig för att förstöra Cadys framtid på skolan. Även Cady får vässa klorna när hon hamnar mitt i en otroligt vildsint kamp som får hela skolan att ta betäckning.