Machete sörjer förlusten av sin älskade Sartana, som mördats i striden med kartellerna. Samtidigt rekryteras han av USA:s president för ett till synes omöjligt uppdrag –att omintetgöra kartelledaren Mendez som hotar att avfyra en missil mot USA. Då Machete tillintetgjort Mendez planer upptäcker han att missilen är kopplad till Mendez hjärta som fortfarande slår och kan utlösa vapnet. Den enda som kan desarmera missilen är den excentriske miljardären och vapenhandlaren Luther Voz – som själv har planer på att inleda ett världskrig med hjälp av rymdvapen. Machete ger sig i kast med Voz och hans armé för att krossa planerna på global anarki.