Bob Harris (Bill Murray) är en amerikansk filmstjärna, som reser till Tokyo för att medverka i en reklamfilm för whisky. På det jättelika lyxhotellet möter han Charlotte (Scarlett Johansson), en ung amerikansk filosofistudent. Hon har följt med sin man John, som är fotograf, till Japan. Efterhand uppstår en vänskap mellan Bob och Charlotte, som båda är lika vilsna i den totalt främmande miljö de råkat hamna i. Lost in translation är en kärleksförklaring till Tokyo, och de människor som besöker denna stad. För manus och regi svarar Sofia Coppola, som år 2000 debuterade med den av kritiker hyllade The Virgin Suicides.