Lang niet gezien. Als een mysterieuze huurmoordenaar de mooiste mensen op aarde doodt, ontdekt de sexy Interpol-agente Valentina Valencia (Penélope Cruz) dat de sleutel tot dit dodelijke plan bij voormalig modellen Derek (Ben Stiller) en Hansel (Owen Wilson) ligt. Op een topgeheime missie moeten ze terug naar de wereld van high fashion, hun roem opeisen en de wereld redden. De enigen die hen in de weg staan, zijn het criminele meesterbrein Mugatu (Will Ferrell) en zijn duivelse protégé (Kristen Wiig). Bereid je voor op een gevaarlijk sexy avontuur waarin blikken dodelijk zijn.