Vijfentwintig jaar nadat een reeks wrede moorden het rustige stadje Woodsboro heeft opgeschrikt, schuilt een nieuwe moordenaar zich achter het Ghostface-masker. Terwijl het dodental oploopt, zoeken de nieuwe doelwitten in Woodsboro hulp bij de overlevenden van de oorspronkelijke Ghostface-aanvallen. Nu kunnen alleen Sidney Prescott (Neve Campbell), voormalige sheriff Dewey Riley (David Arquette) en verslaggeefster Gale Weathers (Courteney Cox) een manier vinden om de moordenaar te stoppen, terwijl iedereen verdacht is.