Cady (Lindsay Lohan) denkt dat ze wel weet hoe ze moet overleven. Ze is namelijk opgegroeid in de bush-bush van Afrika. Maar dit valt behoorlijk tegen als ze voor het eerst op een Amerikaanse highschool terechtkomt. Terwijl Cady haar plekje probeert te vinden tussen de sporters, de sukkels en andere groepjes op school, komt ze de engste en gevaarlijkste soort van allemaal tegen: De ‘Queen Bee’. De zelfverzekerde en gemene Regina (Rachel McAdams) is de aanvoerster van het hipste en best geklede meidenclubje ‘De Plastics’. Hartstikke leuk, maar dan wordt Cady verliefd op het ex-vriendje van Regina. De ‘Queen Bee’ is goed kwaad en zet alles op alles om het sociale leven van Cady te ruïneren. Cady laat dit natuurlijk niet op zich zitten en slaat terug met als gevolg een prachtige en hilarische meidenoorlog die de hele school op zijn kop zet!