Leonard og Sheldon er geniale fysikere - trollmenn i laboratoriet, men sosialt udugelige utenfor det. Men så kommer den vakre, frisinnede naboen Penny inn i bildet og vil lære dem en ting eller to om livet. Mens Leonard bruker dagene på leting etter kjærligheten, er Sheldon fornøyd med å videochatte med sin platoniske partner Amy Farrah Fowler eller å spille Star Trek 3D-sjakk med deres evig voksende venneunivers, deriblant forskerkollegene Koothrappali og Wolowitz, samt Wolowitz sin kone, den yndige mikrobiologen Bernadette.