Lenge siden sist. Når en mystisk snikmorder begynner å drepe verdens vakreste mennesker, oppdager Interpol-agenten Valentina Valencia (Penélope Cruz) at nøkkelen til dette dødelige komplottet ligger hos de tidligere modellene Derek (Ben Stiller) og Hansel (Owen Wilson). De rekrutteres til et topphemmelig oppdrag, og må vende tilbake til moteverdenen, gjenvinne sin tapte ære og redde dagen. Det eneste som hindrer dem: den kriminelle mesterhjernen Mugatu (Will Ferrell) og den onde motelærlingen hans (Kristen Wiig). Gjør deg klar for et farlig, sexy eventyr der utseendet virkelig kan drepe.