Denne actionkomedien følger Chuck Bartowski som Buy More-datanerden som blir hemmelig agent. Når Chuck tilfeldigvis laster ned en database med statshemmeligheter og dødelige kampevner inn i hodet sitt, blir han CIAs største hemmelighet. Dette leder Chuck på vei mot å bli en ekte spion, hjulpet av den stoiske obersten John Casey, Johns bestevenn, Morgan Grimes, og CIAs toppagent - og nå Chucks kone - Sarah Walker. Med hjelp fra dette usannsynlige teamet og sine egne uortodokse teknikker vil Chuck nå gjøre Operasjon Bartowski til en freelance-operasjon.