I tradisjon med karakterdrama og det overnaturlige i populære show som "Smallville," tar en helt ny spenningsreise seerne med inn i den mørke verdenen til det uforklarlige i "Supernatural." Bundet sammen av tragedie og blod til et farlig oppdrag fra en annen verden reiser to brødre fra villmarken i Colorado til gårdene i Nebraska og til de ødeliggende innsjøene i Wisconsin, mens de møter på skapninger som folk flest bare tror finnes i eventyr, overtro og mareritt.