Den late hasjrøykende Dale Denton (Seth Rogen) har bare én grunn til å besøke sin like late langer Saul Silver (James Franco): for å kjøpe gress, en sjelden ny type som kalles Pineapple Express. Men når Dale blir det eneste vitnet til et mord av en korrupt politimann (Rosie Perez) og byens farligste narkobaron (Gary Cole), får han panikk, og slipper sin pakke med Pineapple Express på åstedet. Dale har nå nok en grunn til å besøke Saul: for å finne ut om gresset er så sjeldent at det kan spores tilbake til ham.