ROBERT DOWNEY JR. briljerer som mannen som kan snakke med dyr: Dolittle. Når kona dør, trekker han seg tilbake på godset sitt, men tvinges til å dra ut på en eventyrlig reise når dronningen blir alvorlig syk. I jakten på en sjelden medisin får han hjelp av sine viltre dyrevenner – deriblant den engstelige gorillaen Chee-Chee (Oscar®-vinner RAMI MALEK), den entusiastiske anden Dab-Dab (Oscar®-vinner OCTAVIA SPENCER), en kranglevoren duo bestående av den aggressive strutsen Plimpton (KUMAIL NANJIANI) og Yoshi (JOHN CENA), en frysepinne av en isbjørn, samt den egenrådige papegøyen Polynesia (Oscar®-vinner EMMA THOMPSON).