I Clash of the Titans setter den ultimate maktkampen menn opp mot konger og konger opp mot guder. Men krigen mellom gudene selv kan ødelegge verden. Perseus (Sam Worthington) er født av en gud, men oppfostret som mann, og prøver hjelpeløst å redde familien sin fra Hades (Ralph Fiennes), underverdenens hevngjerrige gud. Han har ingenting å tape, og Perseus melder seg frivillig til å lede et farlig oppdrag for å knuse Hades før han klarer å ta kreftene fra Zevs (Liam Neeson) og slippe fri et helvete på jord. Han kjemper mot onde demoner og fryktelige beist, og Perseus og hans krigere kan bare overleve dersom Perseus aksepterer sin kraft som en gud, trosser skjebnen og skaper sin egen skjebne.