Med et andre barn på vei er Mac (Seth Rogen) og Kelly Radner (Rose Byrne) klare for å ta det endelige skrittet inn i voksenverdenen og flytte til villaområdet. Men idet de igjen har tatt kontroll over nabolaget og gjør seg klare til å selge, får de en festglad og løssluppen kvinnelig studentforening som naboer, med Shelby (Chloë Grace Moretz) i spissen. Mac og Kelly tvinges til å slå seg sammen med sin karismatiske eks-nabo og nå hemmelige våpen, Teddy (Zac Efron), for Kappa Nu-damene gir seg ikke uten kamp.