Castigata e puritana, l'agente speciale dell'FBI Sarah Ashburn (Sandra Bullock) è una metodica investigatrice con una eccellente reputazione e una grandissima arroganza. Shannon Mullins (Melissa McCarthy), invece, è una delle migliori della polizia di Boston, è sboccata e usa il suo istinto per catturare i criminali più sfuggenti. Nessuna delle due ha mai avuto un partner, o un amico. Quando queste due agenti, altamente incompatibili, uniscono le forze per far cadere uno spietato signore della droga, diventano l'ultima cosa che ci si potrebbe aspettare: amiche.