Nella guerra alla droga non ci sono regole. La lotta della CIA al narcotraffico fra Messico e Stati Uniti si è inasprita da quando i cartelli della droga hanno iniziato a infiltrare terroristi oltre il confine americano. Per combattere i narcos l’agente federale Matt Graver (Josh Brolin) dovrà assoldare il misterioso e impenetrabile Alejandro (Benicio Del Toro), la cui famiglia è stata sterminata da un boss del cartello. Alejandro scatenerà una vera e propria, incontrollabile guerra tra bande in una missione che lo coinvolgerà in modo molto personale.