Dopo un assalto solitario alla fortezza della Umbrella Corporation, i poteri di Alice (Milla Jovovich) vengono neutralizzati. Ora, in fuga dall'orda di zombie creata dal T-virus, Alice si riunisce a Claire Redfield (Ali Larter) e suo fratello Chris (Wentworth Miller). Insieme ad altri sopravvissuti si rifugiano in una prigione abbandonata, dove dovranno affrontare una massa di zombie affamati disposti a tutto pur di impedire loro di raggiungere Arcadia e mettersi in salvo. Ci vorrà un vero e proprio arsenale per sfuggire a questi mutanti assetati di sangue. Come se non bastasse, ad attenderli c'è ancora lo scontro con Albert Wesker e la Umbrella Corporation, che renderà la lotta per la sopravvivenza una missione oltre i confini della natura umana.