Sono tornati! Quattro anni dopo le loro precedenti avventure, i vecchi Ghostbusters hanno ricevuto un'ingiunzione della corte, e si sono abbassati a presentare trasmissioni televisive (Dott. Peter Venkman di Bill Murray) e a divertire i bambini alle feste di compleanno (Stantz e Zeddemore, interpretati da Dan Aykroyd e Ernie Hudson). Dana Barrett (Sigourney Weaver), essendosi lasciata con Venkman, ha avuto un bambino con un altro uomo, ma la relazione è finita. È proprio il bambino di 8 mesi, Oscar, la cui carrozzina si è misteriosamente allontanata da sola, che spinge Dana a mettersi in contatto coi Ghostbusters per una disperata richiesta d'aiuto. Con una strana sensazione riguardo il suo collega-- l'intenso, bizzarro restauratore d'arte Janosz Poha (Peter MacNicol)--capisce che il soprannaturale ha di nuovo invaso la sua vita, e chi chiamerà?