Les frangins malgré eux se retrouvent. Cette fois, ils interprètent le plus grand détective du monde et son fidèle acolyte et biographe. Will Ferrell et John C. Reilly jouent Holmes et Watson. Ensemble, ils élucident un meurtre à Buckingham Palace. Ils réalisent vite qu’ils n’ont que 5 760 minutes pour résoudre l’affaire et sauver la Reine.