Élevé par sa grand-mère et ses deux sbires sadiques dans la crainte du Seigneur, Jesse devient malgré lui le révérend d'une petite bourgade du Texas. À la suite de la fusion de son esprit avec une entité nommée Genesis, se manifeste chez lui le pouvoir de se faire obéir de quiconque grâce à une voix à laquelle personne ne peut désobéir (« la voix de dieu »). Sa rencontre avec Tulip, une ex petite-amie devenue tueuse à gages, et avec Cassidy, un vampire irlandais, le conduira dans une fuite en avant à la recherche de Dieu, poursuivi par les deux hommes de main de sa grand-mère et par le Saint des Tueurs, un cow-boy dont la seule motivation semble être de le tuer. Preacher est adaptée d'une série de comics à succès