Alors que l'enquêteur hors pair Harry Goodman manque à l'appel, son fils Tim (Justice Smith) se plonge dans une quête afin de résoudre le mystère de sa disparition. Il est aidé de l'ancien partenaire de Harry, le Détective Pikachu (Ryan Reynolds), un rigolo Pokémon très farceur, tout à fait adorable et qui a du flair. Étant donné que Tim est le seul humain à pouvoir parler à Pikachu, ils se rendent compte qu'ils n'ont pas le choix de faire équipe et joignent ainsi leurs forces dans une palpitante aventure afin de démêler l'affaire. Ensemble, à la recherche d'indices dans les rues illuminées aux néons de Ryme City - une métropole moderne très étendue où humains et Pokémons cohabitent dans un monde hyperréaliste rempli d'action - ils feront la rencontre de toutes sortes de Pokémons et découvriront un complot inquiétant qui pourrait briser cette coexistence pacifique et menacer tout l'univers des Pokémons.