Michelangelo, Donatello, Leonardo, et Raphael sont de retour pour combattre des méchants encore plus méchants aux côtés d'April O’Neil et d'un nouveau venu : le justicier au masque de hockey Casey Jones. Le super-méchant Shredder s'évade et s'allie avec le savant fou Baxter Stockman et deux sbires bêtes comme leurs pieds, Bebop et Rocksteady pour conquérir le monde. Tandis que les Tortues se préparent à attaquer Shredder et sa nouvelle bande, ils se retrouvent face à un méchant plus terrible qui a les mêmes intentions : le célèbre Krang.