Après la perte de sa femme sept ans plus tôt, l’excentrique Dr. John Dolittle (Robert Downey Jr), célèbre docteur et vétérinaire en Angleterre sous le règne de la Reine Victoria, s’isole derrière les murs de son manoir, avec pour seule compagnie sa ménagerie d’animaux exotiques. Mais quand la jeune Reine tombe gravement malade, Dr. Dolittle, d’abord réticent, se voit forcé de lever les voiles vers une île mythique dans une épique aventure à la recherche d’un remède à la maladie. Alors qu’il rencontre d’anciens rivaux et découvre d’étranges créatures, ce périple va l’amener à retrouver son brillant esprit et son courage. Au cours de sa quête, le docteur est rejoint par un jeune apprenti et une joyeuse troupe d’amis animaux, dont un gorille anxieux, un canard enthousiaste mais têtu, un duo chamailleur entre une autruche cynique et un joyeux ours polaire, et enfin un perroquet entêté, le plus fidèle conseiller et confident de Dolittle.