"Jay and Silent Bob Strike Back" on seikkailu, joka tapahtuu tien päällä. Kun myyjät Dante ja Randal poliisin avustuksella kieltävät Jayta ja tämän heterokaveria Silent Bobia myymästä huumeita kauppansa edustalla, muuttuu kaverusten elämä yhtäkkiä tyhjäksi. He löytävät uuden merkityksen elämälleen kuultuaan kamultaan Brodielta, että suunnitteilla on elokuva kahdesta hyvin heidänlaisestaan kaverista. Käytyään Bluntman & Chronic -elokuvan käsikirjoittajan Holden McNeilin pakeilla kaverukset päättävät rahastaa ansaitsemansa muhkean palkkion ja panna stopin solvaajilleen Internetissä. Matkallaan he oppivat maantien säännöt liftari George Carlinilta, päätyvät kauniiden jalokivivarkaiden kyytiin ja saavat päälleen eläinpoliisin vihat vapautettuaan Suzanne-nimisen orangin. Matka vie kaverukset New Jerseystä Hollywoodiin, jossa käydään lopullinen välienselvittely, johon liittyvät myös poliisi, jalokivivarkaat sekä Bluntman & Chronic -elokuvan käsikirjoittajat ja joka ratkaisee Suzannen, Jayn sekä Silent Bobin kohtalon ja maineen.