En la décima temporada del programa, Sam y Dean Winchester (Jared Padalecki y Jensen Ackles) enfrentaron a su amenaza más personal hasta entonces. La todapoderosa Marca de Caín amenazó con consumir a Dean y lo convirtió en uno de los monstruos que cazó durante toda su vida. Mientras tanto, una bruja formidable, Rowena (Ruth Connell), llegó al poder para reclamar su posición como mano derecha del Rey del Infierno, Crowley (Mark A. Sheppard). Luego de que Rowena revelara ser la madre de Crowley, el Rey fue obligado a elegir entre su familia y los Winchester; Sam, con la ayuda del ángel caído Castiel (Misha Collins), Crowley y algunos aliados inesperados, libró una batalla desesperada para salvar a Dean de la Marca de Caín. Dean se encargó del asunto y pagó un precio terrible para liberarse de la maldición, pero con Death vencida y Darkness liberada en la Tierra, los Winchester necesitarán toda la ayuda que puedan obtener.