Michelangelo, Donatello, Leonardo y Raphael han vuelto para enfrentarse a villanos más grandes y más terribles, con la ayuda de April O’Neil y un nuevo aliado, el enmascarado Casey Jones. El supervillano Shredder, tras escapar de la cárcel, urde un diabólico plan para dominar el mundo con la ayuda de dos estúpidos secuaces, Bebop y Rocksteady. Pero cuando las tortugas se preparan para acabar con Shredder y sus aliados, acaban enfrentándose a una amenaza mucho más grande, aunque con similares objetivos: el famoso Krang.