Ambientada contra el talón de fondo de los primeros años de la década de los 60, en el punto culminante de la guerra fría, Operación U.N.C.L.E. se centra en el agente de la CIA Solo (Henry Cavill de Man of Steel) y el agente del KGB Kuryakin (Armie Hammer de The Social Network). Forzados a dejar de lado antiguas hostilidades, los dos hombres se asocian en una misión conjunta para detener a una misteriosa organización criminal internacional decidida a desestabilizar el frágil equilibrio de poder mediante la proliferación de tecnología y armas nucleares. La única pista del dúo es la hija de un científico alemán desaparecido, que es la clave para infiltrarse en la organización criminal, y deben correr contra el reloj para encontrarlo y evitar una catástrofe mundial.