Detective Jane Rizzoli (Angie Harmon) vom Morddezernat und die forensische Pathologin Maura Isles (Sasha Alexander) sind eng befreundet, charakterlich aber völlig unterschiedliche Persönlichkeiten. Gemeinsam stellen sie sich jedem der Fälle in den 15 knallharten Episoden nach den Bestsellern von Tess Gerritsen. In der zweiten Staffel beginnt der Heilungsprozess emotionaler und körperlicher Wunden der frechen Jane, während alte Liebhaber wieder auftauchen und ihre Mutter Angela (Lorraine Bracco) sich mit ihrer Scheidung auseinandersetzen muss. Gleichzeitig verliebt sich Janes Bruder, der Ex-Knastbruder Tommy (Colin Egglesfield), in die intellektuelle Maura, deren Privatleben durch ihre Adoptivmutter Constance (Jacqueline Bisset) und ihren leiblichen Vater mit Verbindungen zur Mafia ebenfalls gefährliche Klippen birgt. Und im explosiven Staffelfinale muss Jane zwischen ihrem Job und Maura wählen. Wird die Freundschaft das überstehen?