Adrian Monk (Tony Shalhoub) war einmal der Star unter den Ermittlern des San Francisco Police Departments, da er mit seinen ungewöhnlichen Methoden auch die verworrensten Fälle aufklären konnte. Doch der tragische Mord an seiner Frau Trudy, der bis heute nicht aufgeklärt wurde, hat Monk aus der Bahn geworfen. Seitdem leidet er unter Zwangsneurosen, er fürchtet sich vor so gut wie allem: vor Keimen, Höhen, Menschenmengen, sogar vor Milch. So ist es kein Wunder, dass Monk seinen Job verliert. Aber immerhin kann er als Berater der Polizei weiterarbeiten. Da ihm der Alltag große Probleme bereitet, stellt Monk eine persönliche Krankenschwester ein: Sharona Fleming (Bitty Schram) ist allzeit hilfsbereit, selbst wenn es um so komplizierte Dinge wie das Aufräumen von Monks Socken-Schublade geht. Sharona ist Monks Mädchen für alles, selbst beim Lösen von Kriminalfällen erweist sie sich als nützlich. Ihre nicht immer sehr subtilen Hinweise führen den eigenwilligen Ermittler oft auf die richtige Spur. So kann er seinem ehemaligen Vorgesetzten Captain Stottlemeyer (Ted Levine) ein ums andere Mal beweisen, dass es sich lohnen würde, ihn wieder in Amt und Würden zu setzen.