Michelangelo, Donatello, Leonardo und Raphael sind zurück und sagen noch größeren, übleren Schurken den Kampf an. Mit dabei ist April O'Neil sowie der Neuzugang des hockey-maskierten Casey Jones. Nachdem Superschurke Shredder aus dem Arrest flieht, holt er sich die zwei dümmlichen Handlanger Bebop und Rocksteady zur Verstärkung, um seine teuflischen Weltherrschaftspläne in die Tat umzusetzen. Während sich die Turtles für den Kampf gegen Shredder und seine neue Crew rüsten, treffen sie auf eine noch größere Bedrohung mit denselben Plänen: den berüchtigten Krang.