Zwei Jahre sind seit unserem letzten Besuch bei der Little-Familie vergangen. Der kleine, tapfere Held Stuart Little (gesprochen von Michael J. Fox) hat sich an sein neues Leben gewöhnt. Zufällig trifft er auf die geheimnisvolle Vogeldame Margalo (gesprochen von Melanie Griffith), die von einem Falken (gesprochen von James Woods) tyrannisiert wird. Zum Verdruss des brummigen Katers Snowbell (gesprochen von Nathan Lane) wird sie von den Littles aufgenommen. Margalo verbirgt ein dunkles Geheimnis. Als sie eines Tages auf geheimnisvolle Weise verschwindet, machen sich Stuart und Snowbell auf ein spannendes und haarsträubendes Abenteuer, um das Geheimnis aufzudecken. Stuart weiß nur, dass er das Versteck des Falken finden muss, um Margalo zurückzuholen.