Am 26. November 1956 gelangt Fidel Castro (Demián Bichir) zusammen mit achtzig Rebellen auf der Yacht "Granma" nach Kuba. Einer von ihnen ist Ernesto "Che" Guevara (Benicio Del Toro), der gemeinsam mit Castro die korrupte Diktatur von Fulgencio Batista stürzen will. Che, ein argentinischer Arzt, erweist sich als unverzichtbarer Stratege im kubanischen Freiheits-Kampf. CHE - REVOLUCIÓN folgt Ernesto Guevaras Weg während der kubanischen Revolution und zeigt seinen Aufstieg vom Arzt zum Kommandeur und schließlich zum Helden der Revolution.