18 Jahre nachdem die Blues-Brüder "Im Namen des Herrn" unterwegs waren, wird Elwood Blues (Dan Aykroyd) aus dem Gefängnis entlassen. Er entdeckt, dass sich in der Zwischenzeit viel verändert hat. Sein Bruder ist tot, seine Band existiert nicht mehr und das Waisenhaus, im dem er aufwuchs, wurde auch zerstört. Elwood wird schon bald klar, dass er eine neue Mission starten muss: Er will seine alte Band mit Hilfe des stimmgewaltigen Barkeepers (John Goodman) wieder vereinen, bei Queen Moussette's (Erykah Badu) den Band-Wettbewerb gewinnen und nebenbei auch noch den dickköpfigen Waisenjungen Buster auf den rechten Weg führen. Im größten Chaos muss er der Polizei beweisen, dass die Musik Magie ... und der Wahnsinn der Blues Brothers Methode hat. Mit von der Partie sind B.B. King, Aretha Franklin, James Brown, Jonny Lang, Blues Traveler, Eric Clapton und viele andere.