Der Regisseur Guido Contini (DANIEL DAY-LEWIS) ist ganz oben angekommen: Er gilt in den 1960er Jahren als bester Filmemacher der Welt, hat dem italienischen Kino zu internationalem Glanz verholfen und wird von den schönsten Frauen der Welt begehrt. Doch gerade, als er mit der Arbeit an seinem mit Spannung erwarteten neuen Film beginnen will, stürzt er plötzlich tief in eine kreative Lebenskrise. Verwirrt, verführt und angeregt von den Frauen in seinem Leben - seiner Ehefrau (MARION COTILLARD), seiner Geliebten (PENÉLOPE CRUZ), einer amerikanischen Mode-Journalistin (KATE HUDSON), seiner Kostümdesignerin (JUDI DENCH), einer Muse (NICOLE KIDMAN), der Verführerin aus seiner Jugend (STACY FERGUSON) und seiner verstorbenen Mutter (SOPHIA LOREN) - ringt er um Inspiration und Rettung. Die legendäre Bühne 5 in den Cinecittà Studios in Rom wird dabei zum Schauplatz von Guidos wildesten Träumen, Erinnerungen und Begierden.