Længe siden Zidst. Da en mysterisk snigmorder begynder at dræbe verdens smukkeste mennesker, indser haute-shot Interpol-agenten Valentina Valencia (Penélope Cruz), at nøglen til mysteriet skal findes hos de tidligere modeller Derek (Ben Stiller) og Hansel (Owen Wilson). De rekruteres til en top-hemmelig mission og må vende tilbage til modeverdenen, genskabe deres berømmelse og redde dagen. De eneste ting, der står i vejen for dem er: Den kriminelle mester Mugatu (Will Ferrell) og sin onde mode-protegé (Kristen Wiig). Forbered dig på et farligt, sexet eventyr, hvor udseende kan dræbe.