THE MAN FROM U.N.C.L.E. finder sted under den kolde krig i de tidlige 1960’ere, hvor CIA agenten Solo (Man of Steels Henry Cavill) og KGB agenten Kuryakin (The Social Networks Armie Hammer) spiller en central rolle. De tvinges til at tilsidesætte gammelt fjendskab, da de samarbejder om at standse en mystisk international kriminel organisation, der er opsat på at destabilisere den skrøbelige magtbalance ved hjælp af atomvåben og teknologi. Agenternes eneste ledetråd er datteren til en forsvunden tysk videnskabsmand, som er nøglen til at infiltrere den kriminelle organisation, og det er et kapløb med tiden for at finde ham og forhindre, at der sker en katastrofe.