Michelangelo, Donatello, Leonardo, og Raphael er tilbage for at slås mod større og slemmere skurke sammen med April O’Neill og en nyankommet: den hockeymaskerede allierede Casey Jones. Efter superskurken Shredder undslipper varetægt, slutter han sig sammen med to fjolser, Bebop og Rocksteady for at udløse en djævelsk plan om at overtage verden. Mens the Turtles forbereder sig på at kæmpe mod Shredder og hans nye hold, står de pludselig overfor en endnu større trussel med lignende intentioner: den berygtede Krang.