Med Sicario 2: Soldado har serien påbegyndt et nyt kapitel. I krigen mod narko er der ingen regler, og da kartellerne er begyndt at smugle terrorister over grænsen til USA, beder FBI-agent Matt Graver den hemmelighedsfulde Alejandro, hvis familie blev myrdet af en kartelboss, om at optrappe krigen på forbryderisk vis. Alejandro bortfører kartelbossens datter for at optrappe konflikten, men da pigen skal ofres for sagen, kommer hendes skæbne imellem de to mænd, mens de sætter spørgsmålstegn ved alt, de kæmper for.